与第一代硼替佐米不同，作为第二代环氧酮类蛋白酶体抑制剂(PIs)，卡非佐米能选择性靶向并不可逆地抑制蛋白酶体，通过多种机制诱导多发性骨髓瘤(MM)细胞死亡1,2。卡非佐米于2012年获FDA批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。卡非佐米作为第二代蛋白酶体抑制1，可以给MM患者带来获益，相较于硼替佐米，周围神经毒性的发生率更低3,4。然而，卡非佐米治疗与心脏毒性、肾脏毒性相关，这引起了临床高度重视5。今天，小编带大家来回顾一下卡非佐米治疗相关肾脏毒性的发生情况，以进一步了解卡非佐米相关肾脏毒性的产生、临床表现、相关危险因素与临床管理，从而提高患者生存质量、降低不良事件(如慢性肾脏病、终末期肾病和死亡)发生率。
全球Ⅲ期临床试验ENDEAVOUR6、ASPIRE7、FOCUS8、CLARION9研究均报道有关卡非佐米的疗效和安全性数据，结果显示，卡非佐米能显著改善RR MM患者生存，提高缓解率，但同时也带来一定的肾脏毒性。Ball S等研究者对上述4项卡非佐米3期研究进行了系统回顾和荟萃分析，以评估卡非佐米治疗MM患者的肾毒性发生率与相对风险，结果显示，卡非佐米组所有级别肾毒性发生率为21.3%，严重(3-5级)肾毒性发生率为8.3%，明显高于对照组，其中急性肾损伤是最常见的肾毒性事件，其他常见肾毒性事件包括：肾脏损害、氮质血症、少尿、无尿、中毒性肾病、血栓性微血管病(TMA)或血栓性血小板减少性紫癜(TTP)(表1)。卡非佐米组所有级别和严重肾毒性风险是对照组的2倍，且与卡非佐米治疗剂量(≤27mg/m2 vs. >27mg/m2)、输注时间(10分钟 vs. 30分钟)或患者状态(NDMM vs. RRMM)均不相关10。
表1 RCT中卡非佐米肾毒性发生情况dOR帝国网站管理系统
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卡非佐米治疗过程中发生肾毒性的中位时间约为2个月，80%发生肾毒性的患者需要停药。另外，FOCUS研究与ENDEAVOR研究均发现，RRMM患者的肾功能状态与卡非佐米肾毒性之间存在关联，随着患者肌酐清除率(CrCl)降低，卡非佐米肾毒性发生率升高。ENDEAVOR研究中，CrCl≥80ml/min、50ml/min≤CrCl<80ml/min、30ml/min≤CrCl<50ml/min、CrCl<30ml/min患者的急性肾衰竭发生率分别为4.7%、9.1%、10.5%和21.4%(图1)。由于临床试验中CrCl降低患者的代表性不足，真实世界中卡非佐米肾毒性的发生率可能更高10。
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图1 ENDEAVOR研究中不同肾功能状态RRMM患者的卡非佐米肾毒性发生情况dOR帝国网站管理系统
另外，Mian HS等人分析了美国SEER数据库中1950例2013-2016年期间接受卡非佐米治疗的成人RRMM患者，以评估真实世界中接受卡非佐米治疗RRMM患者的肾衰竭发生率，并通过多变量cox回归分析，确定了卡非佐米治疗期间发生肾衰竭风险增加相关的因素。结果显示，真实世界中RRMM患者卡非佐米治疗期间肾衰竭发生率高达22%，这个数据高于上述临床研究中的肾衰竭发生率。从第一次卡非佐米治疗开始，发生肾衰竭的中位时间为1.6个月。肾衰竭的发病率在前3个月最高，然后趋于稳定(图2)。心脏病(HR 1.50, p=0.005)、慢性肾病(HR 2.00, p<0.001)、年龄增长(HR 1.01[每年], p=0.018)与卡非佐米治疗期间肾衰竭风险增加相关11。
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图2 真实世界中(SEER数据库)卡非佐米开始治疗后肾衰竭的发生率dOR帝国网站管理系统
卡非佐米引起肾毒性的病理生理机制尚不清楚，提出的潜在机制包括：肾前氮质血症、急性肾小管坏死、心肾综合征、内皮毒性、肿瘤溶解和TMA6。由于MM本身或其他并发症，肾毒性可能是多因素导致的7。dOR帝国网站管理系统
虽然临床研究与真实世界中，卡非佐米可能产生治疗相关肾毒性，但卡非佐米为患者带来的生存获益是不容忽视的。针对可能产生的肾毒性，卡非佐米的说明书对其作了明确警示，并且给出了具体的剂量调整建议，如下图所示12。dOR帝国网站管理系统
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卡非佐米治疗期间因肾毒性而作出的剂量调整dOR帝国网站管理系统
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图3 注射用卡非佐米说明书dOR帝国网站管理系统
由此可见，卡非佐米治疗期间，需定期测量血清肌酐和/或估计肌酐清除率，监测肾功能，如出现相关肾毒性，需降低用药剂量或暂停给药。通过合理的用药管理，可以有效提高MM患者生存获益，减少卡非佐米不良反应的发生。dOR帝国网站管理系统
虽然临床研究与真实世界中卡非佐米治疗相关肾毒性发生率较高，严重者可导致停药或患者死亡，但超过半数的卡非佐米相关肾毒性事件是暂时性的，另外，卡非佐米药代动力学不受肾功能不全程度影响，因此临床应用时需谨慎评估卡非佐米治疗获益-风险10。建议对所有卡非佐米治疗患者定期监测肾功能，尤其对于高龄，或伴心脏病、慢性肾病的患者，如出现相关肾毒性，需及时调整卡非佐米剂量。dOR帝国网站管理系统
参考文献：dOR帝国网站管理系统
1. Leleu X, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019 Jan;19(1)：9-22.dOR帝国网站管理系统
2. Nunes AT, Annunziata CM. Semin Oncol. 2017 Dec;44(6)：377-380.dOR帝国网站管理系统
3. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2016;17(1)：27-38.dOR帝国网站管理系统
4. Gandolfi S, et al. Cancer Metastasis Rev. 2017 Dec;36(4)：561-584.dOR帝国网站管理系统
5. Jayaweera SPE, et al. Front Oncol. 2021 Nov 10;11：740796.dOR帝国网站管理系统
6. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2016;17(1)：27-38.dOR帝国网站管理系统
7. Stewart AK, et al. New Engl J Med. 2015;372：142-52.dOR帝国网站管理系统
8. Hajek R, et al. Leukemia. 2017 Jan;31(1)：107-114.dOR帝国网站管理系统
9. Facon T,et al.Blood. 2019 May 2;133(18)：1953-1963.dOR帝国网站管理系统
10. Ball S, et al. Ann Hematol. 2020 Jun;99(6)：1265-1271.dOR帝国网站管理系统
11. Mian HS, et al. Ann Hematol. 2021 May;100(5)：1261-1266.dOR帝国网站管理系统
12. 注射用卡非佐米说明书. 2021年7月6日修订.dOR帝国网站管理系统
13. 多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识协作组. 中华内科杂志, 2017,56 (11)：871-875.dOR帝国网站管理系统
